Presentation Transcript

• 1. UNAM Facultad de Medicina Departamento de Embriología DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Dr. Miguel Angel Alcántara Ortigoza Dra. Laura Gabriela Flores Peña
• 2. Datos generales Masculino. Conocido en el INP a los 8 años de edad.
• 3. Antecedentes heredo-familiares
• 4. Antecedentes perinatales Segundo embarazo de padres jóvenes. Sin antecedente de consanguinidad. Embarazo que presentó amenaza de aborto en el primer trimestre, tratado con reposo sin otras complicaciones. Control prenatal regular. Parto eutócico a término (39.5 SDG). Llanto y respiración espontáneos. Sin complicaciones.
• 5. Antecedentes personales patológicos A los 3 meses: Rechazo a la alimentación, vómito y deshidratación. Hospitalización por choque hipovolémico, desequilibrio hidroelectrolítico, acidosis metabólica, hiponatremia e hipercalemia. Sospecha diagnóstica: hipoaldosteronismo secundario a hiperplasia suprarrenal congénita perdedora de sal.
• 6. Antecedentes personales patológicos (2) A los 3 meses: Exploración física normal. Paraclínicos: Perfil adrenal (niveles de 17 OH progesterona, ACTH, androstenediona, cortisol y aldosterona) compatibles con hipoaldosteronismo, se descarta hiperplasia suprarrenal congénita. Tratamiento: Soluciones cristaloides y dexametasona. Egresa a los 15 días con hidrocortisona y fluoro hidrocortisona oral.
• 7. Desarrollo psicomotor Normal aparentemente. Marcha a los 18 meses. Recursa 1° de primaria con mal aprovechamiento.
• 8. Padecimiento actual Inicia a los 3 años: Caídas frecuentes al correr. Se sospecha pie plano y se da tratamiento ortopédico sin tener mejoría. Consulta nuevamente y se propone como diagnóstico miopatía secundaria a esteroides, ajustan dosis, no hay mejoría.
• 9. Padecimiento Actual (2) A los 6 años: Mialgias, calambres, fatiga y debilidad para subir escaleras. Marcha con base de sustentación amplia. Aumento de volumen en pantorrillas. CPK sérica 16,800 UI/dl (120 UI/dl).
• 10. Exploración física Aumento moderado de volumen y consistencia en ambas pantorrillas. Contractura del tendón de Aquiles. Marcha con base de sustentación amplia “de pato”. Hiperlordosis lumbar. Escoliosis tóraco-lumbar. Debilidad proximal de cinturas pélvica y escapular. Fuerza muscular distal normal. Gowers positivo. Reflejos osteotendinosos normales. Auscultación cardiaca con tercer ruido.
• 11. Pseudohipertrofia de gastrocnemios (gemelos) Pseudohipertrofia de cuadriceps femoral Foto cortesía: Dras. Victoria del Castillo Ruiz y Hortensia Valdés
• 12. SIGNO DE GOWERS
• 13. Paraclínicos Perfil adrenal : Hipoaldosteronismo primario no compatible con HSC. Electromiografía (EMG) : Patrón miopático.
• 14. Paraclínicos Electrocardiograma : Ondas R prominentes y bloqueo incompleto de rama derecha. CPK : 12 600 UI/dl. (120 UI/dl)
• 15. Biopsia muscular compatible con Distrofia Muscular de Duchenne DEGENERACIÓN DE FIBRAS MUSCULARES INFILTRACION ADIPOSA IRREGULARIDAD EN EL DÍAMETRO DE LAS FIBRAS REGENERACIÓN DE FIBRAS MUSCULARES FIBROSIS ENDOMISIAL
• 16. Paraclínicos Estudio molecular para DMD por PCR : Ausencia de 22 exones analizados compatible con una deleción que abarca del promotor muscular hasta el exón 60, sin conocer integridad de exones 61al 79 y secuencias o genes aledaños.
• 17. PCR MÚLTIPLE Carriles 2: Muestra de DNA proveniente del caso clínico aquí presentado. Nótese que no amplificaron ninguno los productos de de la PCR, lo cual indica la ausencia de los exones correspondientes al promotor muscular (analizado en el grupo B) y hasta el exón 60 analizado en el grupo C), ambos señalados por flechas. Foto c ortesía: Dra. Lorena Orozco Orozco. Pm1 Exón 60 MPM 1 2 3 CM ( - ) 1 2 3 CM ( - ) 1 2 3 CM ( - ) GRUPO “A” GRUPO “B” GRUPO “C” 500 pb 100 pb MPM 1 2 3 CM ( - ) 1 2 3 CM ( - ) 1 2 3 CM ( - ) GRUPO “A” GRUPO “B” GRUPO “C” 500 pb 100 pb
• 18. Diagnóstico Distrofia muscular de Duchenne (DMD). Hipoplasia adrenal congénita (HAP).
• 19. Evolución clínica A los 11 años: Deja de caminar. Progresión de la escoliosis tóraco-lumbar. Contracturas en el tendón aquíleo y en la articulación cubital. A los 16 años: Deja de realizar actividades cotidianas. (aseo, peinado, alimentación). Progresión de las contracturas. Pubertad retrasada (Tanner II).
• 20. Evolución clínica A los 17 años: Disnea. Dificultad para deglutir y manejo de secreciones. A los 18 años: Fallece por cuadro neumónico.
• 21. ACTIVIDADES
• 22. Además de la afección muscular, la deficiencia de distrofina condiciona defectos en otros órganos; ¿cuáles son esos defectos?, ¿cuál es la explicación? y ¿cómo pueden correlacionarse con los hallazgos clínicos en el paciente?
• 23. ¿Cuál es riesgo de recurrencia que se maneja típicamente para madres de casos únicos con distrofia muscular de Duchenne?, ¿convendría evaluar genéticamente a la hermana del paciente? Las mutaciones en el gen de DMD, ¿pueden condicionar además malformaciones congénitas?
• 24. ¿Desde qué etapa se evidencia el proceso distrófico en el músculo de los pacientes con DMD? ¿Qué otras entidades clínicas se asocian al gen DMD?
• 25. ¿Qué son los síndromes de genes contiguos?, ¿cómo explica la asociación de DMD con HAP? En esta enfermedad, ¿por qué se afectan con mayor frecuencia los varones?
• 26. Distrofia muscular de Duchenne Afecta a 1/3000 a 4000 varones recién nacidos vivos. Herencia ligada al X recesiva. Incidencia no variable, a pesar de que los afectados no se reproducen, lo que indica que se mantiene por mutaciones de novo .
• 27. Cuadro clínico Inicia entre los 2 y 6 años con debilidad de miembros y cintura pélvica, siendo progresiva hacia la cintura escapular y miembros torácicos. Dificultad para subir escaleras o levantarse del suelo. Dejan de caminar a los 15 años. Fallecen alrededor de los 20 años por neumonías o insuficiencia cardiaca. No alcanzan a reproducirse. ¼ tienen coeficiente intelectual de 70 (límite normal).
• 28. Aspectos moleculares El gen de la distrofina se localiza en Xp21. Es el gen más grande identificado hasta el momento (79 exones). Codifica para un transcrito de 141 kb y otros 7 más pequeños por “splicing alternativo”.
• 29. La mayor parte de las mutaciones (65%) son deleciones intragénicas. La proteína distrofina se localiza en músculo esquelético, cardiaco, liso, y vascular; cerebro y retina (pleiotropismo).
• 30. Distrofina Proteína del citoesqueleto de la familia de las espectrinas que se localiza en el músculo del lado citoplasmático de la membrana celular y funciona en mantener la integridad estructural del citoesqueleto, así como establecer conexión entre éste y la matriz extracelular.
• 31. Patogenésis propuesta Este complejo forma un puente estructural entre la lámina basal externa y la interna del citoesqueleto, y cuando no existe distrofina se produce un defecto en la membrana que hace que el músculo resulte susceptible a rupturas plasmalemales durante la actividad contráctil.
• 32. Diagnóstico Electromiografía con patrón miopático. CPK elevada. Biopsia muscular (cambios histopatológicos), anticuerpos antidistrofina. Estudios moleculares (PCR, Southern y Western blot).
• 33. Diagnóstico Se debe diagnósticar oportunamente pues aunque es incurable se puede prevenir el nacimiento de otro niño afectado y preparar a la familia sobre la evolución de la enfermedad.
• 34. El gen de la distrofina se asocia a otros padecimientos como: Distrofia muscular de Becker. Cardiomiopatía dilatada ligada al X.
• 35. Enfermedades genómicas Son las enfermedades causadas por una alteración en el genoma que origina la pérdida o ganancia completa de un gen sensible a dosis génica o que alternativamente pueden alterar la integridad estructural de un gen.
• 36. Las deleciones o duplicaciones resultantes pueden causar: Enfermedades Monogénicas Síndrome de Genes Contiguos Alteraciones cromosómicas
• 37. Síndromes de genes contiguos (SGC) Causados por rearreglos del DNA (deleción/duplicación) que involucra a varios genes adyacentes en un segmento del genoma. También se les conoce con el término de síndromes de microdeleción o aneusomías segmentarias.
• 38. SGC LIGADOS AL CROMOSOMA X
• 39. Xp21 Hipoplasia adrenal congénita. Deficiencia de glicerol-cinasa. Distrofia muscular de Duchenne. Enfermedad granulomatosa crónica. Retinitis pigmentosa. Deficiencia de ornitín-transcarbamilasa. Retraso mental, hipogonadismo hipogonadotrópico y alteraciones oftalmológicas.
• 40. Hemicigoto En el humano, el varón presenta la mitad de la dosis para la mayoría de los genes localizados en el cromosoma X con relación a la mujer. MUJER x x VARÓN x Y
• 41. Herencia ligada al X DOMINANTE: La característica o fenotipo se manifiesta en estado heterocigoto . RECESIVO: La característica o fenotipo se manifiesta en estado homocigoto . HOMOCIGOTA x x x x HETEROCIGOTA HEMICIGOTO x Y x Y
• 42. Ligada al X recesiva Características El carácter o enfermedad generalmente sólo se manifiesta en varones . La transmisión de l a enfermedad es a través de una mujer portadora clínicamente sana . No se observa transmisión de varón a varón . Los varones afectados transmiten la enfermedad a sus nietos a través de sus hijas que son portadoras obligadas.
• 43. Ligada al X recesiva
• 44. Ligada al X recesiva Varón sano Gametos X n Y Mujer PORTADORA X a X n Gametos Portadora Afectado Sana Sano X a X n X a Y X n X n X n Y X a : Alelo mutado X n : Alelo normal 50% mujeres sanas, 50% mujeres portadoras 50% hombres sanos, 50% hombres portadores
• 45. Ligada al X recesiva X a : Alelo mutado X n : Alelo normal 100% hijas portadoras 100% hijos sanos Varón AFECTADO Gametos X a Y Mujer normal X n X n Gametos Portadora Sano Portadora Sano X n X a X n Y X n X a X n Y
• 46. HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X: CASO AFECTADO ÚNICO Posibilidades a considerar en el asesoramiento: a) madre portadora asintomática, riesgo de recurrencia alto. b) mutación de novo , riesgo de recurrencia bajo. c) mosaicismo gonadal, riesgo empírico varía de 5 a 10%.
• 47. ANÁLISIS MOLECULAR PARA IDENTIFICACIÓN DE PORTADORAS La identificación de una mutación en el varón afectado permite la búsqueda intencionada en portadoras probables o posibles. 19 3 8 55 13 I II 1 2 1 2 3 CM CF II-2 I II 1 2 1 2 3

células madre la Distrofia Muscular de Duchenne

12 octubre / AIN

Un promisorio tratamiento con células madre para tratar a pacientes aquejados de Distrofia Muscular de Duchenne ejecuta un equipo multidisciplinario de especialistas y médicos cubanos.

El doctor Omar López Medina, jefe del Grupo de Enfermedades Raras del Hospital William Soler de La Habana, indicó que un grupo de niños entre seis y nueve años son tratados con ese método terapéutico de la medicina regenerativa, señala hoy el períódico Granma.

En opinión del doctor López Medina y el profesor Porfirio Hernández, lo más llamativo consiste en la rápida recuperación de las funciones motoras que en la mayoría de estos ocho pacientes ya estaban bastante deterioradas, y no demorarían mucho tiempo en quedar confinados a una silla de ruedas.

"Al tener la capacidad de regenerar tejidos dañados por enfermedades, traumas o envejecimiento, las células madre parece que logran mantener estable por un determinado tiempo la fuerza muscular perdida. Eso explicaría los promisorios resultados logrados", aseveraron ambos.

La Distrofia Muscular de Duchenne es una progresiva enfermedad degenerativa hereditaria, originada por una mutación genética que afecta solo a los varones e impide al organismo producir distrofina, una proteína en el interior de la membrana de las células musculares, cuyo déficit ocasiona discapacidad motora total.

Añade el artículo de Granma, que a más largo plazo, ese padecimiento acarrea fallas del sistema respiratorio y otros órganos vitales, que pueden comprometer la vida del paciente.